– الدواء: امريفيللين Amriphylline.

ثيوفيللين Theophylline.

تحتوي نشرة الدواء على:

• أدوية علاج أمراض الرئة الانسدادية: الربو / داء الانسداد الرئوي المزمن Obstructive airway diseases: asthma/COPD.
  • الزانثينات Xanthines.

مصر.

• مرض الربو Asthma في الأزمة الحادة والعلاج المزمن (المداوم).
• ضيق القصبات الهوائية Bronchospasm.
• انقطاع التنفس الخداجي Neonatal Apnea في المواليد الجدد.

• التوقيت: في نفس التوقيت يومياً في الميعاد الذي يحدده الطبيب, مع الطعام او على معدة خاوية ولكن يجب الفصل بينه وبين اي وجبه تحتوي على دهون بمقدار ساعة.
• البالغين:
  • الجرعة المعتادة للبالغين لعلاج مرض الربو Asthma في الأزمة الحادة والعلاج المزمن (المداوم) ولعلاج ضيق القصبات الهوائية Bronchospasm: (مع المريض الذي لم يستعمل ثيوفيللين أو أمينوفيلين في ال 24 ساعة الماضية)
    • جرعة التحميل (جرعة مبدئية كبيرة): (للوصول الى تركيز 10 ميكجم/مللي ثيوفيللين)
      • قرص عبر الفم او 2 أمبول (من 5 إلى 7 مجم/كجم عن طريق الفم أو الحقن الوريدي بحيث لا تتجاوز 25 مليجرام لكل دقيقة بالحقن الوريدي) بالنسبة لجرعة الحقن الوريدي يجب ان يتم الحقن على مدار20 دقيقة (مع المريض الذي لم يستعمل ثيوفيللين أو أمينوفيلين في ال 24 ساعة الماضية).
    • جرعة المداومة:
      • في الأصحاء غير المدخنين:
        • الحقن الوريدي: 2 أمبول كل 12 : 8 ساعات (من 0.4 إلى 0.6 مجم/كجم/ساعة). أو
        • عن طريق الفم (الأقراص الممتدة المفعول): قرص كل 12 ساعة (من 4.8 إلى 7.2 مجم/كجم كل 12 ساعة).
        • للمحافظة علي مستويات من 10 إلى 15 مجم/لتر . ويراعى ألا تتجاوز الجرعة 900 ملجم/يوم.
      • في المدخنون:
        • الحقن الوريدي: جرعة مقدارها 0.79 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي على مدار الـ 12 ساعة التالية بعد جرعة التحميل  ثم جرعة مقدارها 0.63 مجم/كجم/ساعة. أو
        • عن طريق الفم (الأقراص الممتدة المفعول):  5 مجم/كجم كل 8 ساعات.
      • عند التناول بالتزامن مع الأدوية التي تقلل من تخلص الجسم من الثيوفيلين (على سبيل المثال ، سيميتيدين ، سيبروفلوكساسين ، وإريثرومايسين والماكروليدات الأخرى): من 0.2 إلى 0.3 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي أو عن طريق الفم (الأقراص الممتدة المفعول) كل 12 إلى 24 ساعة.
      • في مرضى قصور القلب الاحتقاني Congestive Heart Failure: جرعة مقدارها 0.39 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي خلال ال 12 ساعة التالية بعد جرعة التحميل ، ثم جرعة من 0.08 إلى 0.16 مجم/كجم/ساعة أو 5 مجم/كجم /يوم عن طريق الفم. ويراعى ألا تتجاوز الجرعة 400 ملجم / يوم.
    • جرعة البالغين في المريض الذي قد تناول ثيوفيللين خلال الـ 24 ساعة الماضية ، استنادا إلى قياسات تركيز دم الثيوفيلين بالميكجم/مللي:
      • جرعة التحميل (جرعة مبدئية كبيرة) = (التركيز المطلوب – التركيز المُقاس) x (حجم التوزيع)
      • حجم التوزيع: يمكن افتراض أن متوسطه هو 0.5 لتر/كجم (المدى الفعلي من 0.3 إلى 0.7).
      • التركيز المطلوب: يجب أن يكون تركيز  الدواء في الدم المطلوب منخفض (على سبيل المثال 10 ميكجم/مللي) وذلك للسماح بتباين حجم التوزيع.
    • لا يوجد جرعة واحدة آمنة وفعالة لجميع المرضى.
    • قد يؤدي تناول الجرعة المتوسطة إلى وجود مستويات دم للدواء دون المستوى العلاجي أو شديدة السمية.
    • يجب تخصيص الجرعة لكل مريض على حدة على أساس تركيزات الدم للثيوفيلين لتحقيق أقصى فائدة بأقل خطر.
    • لا تعطي جرعة تحميل حتى يتم معرفة تركيز الثيوفيلين في الدم إذا تلقى المريض أي ثيوفيللين في الـ 24 ساعة الماضية.
    • من أجل تَوَسُّعُ القَصَبات الحاد ، يتم تحقيق أفضل تركيز علاجي للدواء في الدم مع جرعة تحميل عبر الوريد.
    • الاستخدام: يستخدم كعلاج مساعد مع استخدام بخاخات محفزات بيتا 2 الانتقائية و الكورتيكوستيرويدات لعلاج التفاقم الحاد للأعراض ولانسداد مجرى الهواء القابل للعلاج المرتبط بالربو وأمراض الرئة المزمنة الأخرى مثل انتفاخ الرئة emphysema و التهاب القصبات الهوائية المزمن.
• المسنين:
  •   ذات جرعة البالغين ولكن يفضل استخدام الحد الادنى من الجرعة.
  • الجرعة المستمرة (جرعة المداومة التي يراد الوصول لها والاستمرار عليها): 0.47 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي خلال الساعات ال 12 التالية، ثم 0.24 مجم/كجم/ساعة.
• الأطفال:
  • الجرعة المعتادة للأطفال لعلاج مرض الربو Asthma في الأزمة الحادة والعلاج المزمن (المداوم) ولعلاج ضيق القصبات الهوائية Bronchospasm:
    • جرعة التحميل (جرعة مبدئية كبيرة):
      • إذا لم يتم إعطاء الثيوفيلين في ال 24 ساعة الماضية: 5 مجم/كجم عبر الفم أو بالحقن الوريدي لتحقيق تركيز للدواء في الدم حوالي 10 ميكجم/مللي, يجب إعطاء جرعات التحميل باستخدام منتج فموي سريع الامتصاص وليس منتج ممتد المفعول, وبالنسبة لجرعة الحقن الوريدي يجب ان يتم الحقن على مدار20 : 30 دقيقة.
      • أما إذا تم إعطاء الثيوفيلين في الـ 24 ساعة الماضية: 2.5 مجم/كجم في حالات الطوارئ عندما يكون معرفة تركيز الدواء في الدم غير متاح. ويمكن حساب جرعة تحميل معدلة عندما يكون مستوى الدواء معروفًا عن طريق: [تركيز الدم المرغوب – تركيز الدم المقاس] مقسومًا على 2 (لكل 1 مجم/كجم ثيوفيلين يتم إعطاءه، سيرتفع مستوى الدم ما يقرب من 2 ميكجم/مللي).
    • الجرعة المستمرة (جرعة المداومة التي يراد الوصول لها والاستمرار عليها):
      • الاطفال أقل من 42 يومًا: 4 مجم لكل كجم في اليوم عن طريق الفم.
      • الاطفال من شهر ونصف إلى 6 أشهر:  0.5 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي أو 10 مجم/كجم/يوم عن طريق الفم مقسمة على جرعات. طريقة بديلة: [(0.2 × العمر بالأسابيع) + 5] × (الوزن بالكيلوجرام) = 24 ساعة جرعة فموية بالملليجرام.
      • الاطفال من 6 أشهر إلى أقل من 12 شهراً: 0.6 إلى 0.7 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي أو من 12 إلى 18 مجم/كجم/يوم عن طريق الفم مقسمة على جرعات. الجرعات البديلة: [(0.2 × العمر بالأسابيع) + 5] × (الوزن بالكيلوجرام) = 24 ساعة جرعة فموية بالملليجرام.
      • الأطفال من سنة إلى 8 سنوات: 1 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي أو من 20 إلى 24 مجم/كجم/يوم عن طريق الفم مقسمة على 3 جرعات.
      • الأطفال من 9 إلى 11 سنة: من 0.8 إلى 0.9 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي أو 16 مجم/كجم/يوم مقسمة على 3 جرعات.
      • الأطفال من 12 إلى 15 سنة: من 0.7 مجم/كجم/ساعة عن طريق الحقن الوريدي أو 13 مجم/كجم / يوم مقسمة على 3 جرعات.
      • الأطفال 16سنة أو أكثر: من 10 مجم/كجم/يوم مقسمة على 3 جرعات. ويراعى ألا تتجاوز الجرعة 900 مجم/يوم.
  • الجرعة المعتادة لدى الأطفال لعلاج انقطاع التنفس الخداجي Neonatal Apnea:
    • جرعة التحميل (جرعة مبدئية كبيرة): 4.6 مجم / كجم / جرعة.
    • الجرعة المستمرة (جرعة المداومة التي يراد الوصول لها والاستمرار عليها):
      • الأطفال المبتسرون( من ولدوا قبل موعدهم الطبيعي): عمر الطفل بعد الولادة أقل من 24 يومًا: 1 ملجم / كجم / جرعة كل 12 ساعة
      • الأطفال المبتسرون: عمر الطفل بعد الولادة 24 يوم أو أكثر: 1.5 ملجم / كجم / جرعة كل 12 ساعة
      • الأطفال مكتملي النمو: من 3 إلى 6 ملجم / كجم / يوم عن طريق الفم / عن طريق الحقن الوريدي مقسمة كل 8 ساعات أو الجرعة اليومية الكلية (ملجم) = [(0.2 × العمر بالأسابيع) +5] × (الوزن بالكيلوغرام) ؛ يراعى تقسيم الجرعة إلى 3 كميات متساوية وتناولها على فترات كل 8 ساعات.
  • حدد معدل التسريب الوريدي بحذر ، حيث أن إزالة الثيوفيلين متغيّرة إلى حد كبير عبر الفئة العمرية من المواليد الجدد إلى المراهقين
  • المرضى الذين تقل أعمارهم عن سنة واحدة مسارات الاستقلاب للثيوفيلين لديهم غير ناضجة. لذلك مطلوب اهتماما خاصا للجرعة ومراقبة متكررة لتركيزات الثيوفيلين في الدم.
  • لا يوجد جرعة واحدة آمنة وفعالة لجميع المرضى.
  • قد يؤدي تناول الجرعة المتوسطة إلى وجود مستويات دم للدواء دون المستوى العلاجي أو شديدة السمية.
  • يجب تخصيص الجرعة لكل مريض على حدة على أساس تركيزات الدم للثيوفيلين لتحقيق أقصى فائدة بأقل خطر.
  • لا تعطي جرعة تحميل حتى يتم معرفة تركيز الثيوفيلين في الدم إذا تلقى المريض أي ثيوفيللين في الـ 24 ساعة الماضية.
  • من أجل تَوَسُّعُ القَصَبات الحاد ، يتم تحقيق أفضل تركيز للدواء في الدم علاجي مع جرعة تحميل عبر الوريد.
  • الاستخدام: يستخدم كعلاج مساعد مع استخدام بخاخات محفزات بيتا 2 الانتقائية و الكورتيكوستيرويدات لعلاج التفاقم الحاد للأعراض ولانسداد مجرى الهواء القابل للعلاج المرتبط بالربو وأمراض الرئة المزمنة الأخرى مثل انتفاخ الرئة emphysema و التهاب القصبات الهوائية المزمن.
• تعديلات الجرعة:
  • عند جرعة التحميل عن طريق الفم ، يراعي استخدم الثيوفيلين أو أمينوفيلين سريع الامتصاص والمفعول
  • إذا كان المريض قد أخذ الثيوفيلين من قبل ، قم بإعطاء جرعة تحميل أقل
  • إذا كان المريض يأخذ أمينوفيلين حالياً ، قم بزيادة الجرعة بنسبة 20 إلى 25 ٪ (أمينوفيلين يساوي ما يقرب من 79 إلى 86 ٪ الثيوفيلين بمعنى كل 100 مجم أمينوفيلين = 80 مجم ثيوفيلين)
  • بالنسبة للمرضى الذين يستعملون الثيوفيلين فإن كل 0.5 مجم / كجم يتم تناوله من الثيوفيلين كجرعة تحميل سيزيد مستوى الثيوفيلين في الدم بمقدار 1 ميكجم/مللي.
  • إذا كان مستوى الدواء في الدم منخفضًا للغاية (من 5 إلى 10 ميكجم/مللي) ، قم بزيادة الجرعة بنسبة 25٪ خلال فترة 3 أيام.
  • إذا كان مستوى  الدواء في الدم مرتفعًا جدًا (20 إلى 25 ميكجم/مللي) ، قم بتخفيض الجرعة بنسبة 10٪ وإعادة فحص المستوى في 3خلال أيام.
  • إذا كان مستوى  الدواء في الدم مرتفعًا جدًا (25 إلى 30 ميكجم/مللي) ، قم بتخطي الجرعة التالية مع خفض الجرعة بنسبة 25٪. وإعادة فحص المستوى في خلال 3 أيام.
  • إذا كان مستوى  الدواء في الدم مرتفعًا جدًا (أكبر من 30 ميكجم/مللي) ، تخطي الجرعتين التاليتين مع خفض الجرعة بنسبة 50٪. وإعادة فحص المستوى في خلال 3 أيام. 
  • يمكن إعطاء الكبسولات ممتدة المفعول من 1 إلى 3 جرعات / يوم.
• الاحتياطات
  • المؤشر العلاجي الضيق:
    • يجب أن يعتبر هذا الدواء ذو مؤشر علاجي ضيق (NTI) حيث أن الاختلافات الصغيرة في الجرعات أو تركيزات الدم قد تؤدي إلى فشل العلاج بالدواء أو تأثيرات ضارة للدواء
    • التوصيات:
    • يجب أن يكون التغيير بين بدائل الدواء التي تحمل اسماء تجارية مختلفة بحذر شديد، ويفضل عم استخدام البدائل، لأن قوة التأثير تختلف في البدائل للعقاقير ذات المؤشر العلاجي الضيق NTI.
    • ينبغي إجراء مراقبة إضافية وعلى نحو أكثر تواترا لضمان تلقي جرعة فعالة مع تجنب السميات غير الضرورية.
  • يرتفع معدل السمية في مرضى تليف الكبد. لذلك ينصح بتعديل الجرعة بحذر مع مراقبة مستوى الدواء في الدم.
• غسيل الكلى:
  • يتم التخلص من الثيوفيلين من الجسم إلى حد ما  مع الغسيل الكلوي. لهذا يوصى باستعمال جرعة تكميلية بنسبة 50٪ أو إعطاء الجرعة بعد الغسيل الكلوي مباشرة. كما أنه ليست هناك حاجة للجرعة التكميلية في حالة غسيل الكلى البريتوني.
• يراعى حساب الجرعات على أساس وزن الكتلة العضلية للجسم lean body weight. كما يراعى تعديلات الجرعة الأساسية مع تحسن الاستجابة السريرية والتحسن في وظائف الرئتين مع مراقبة دقيقة لمستويات الدواء في الدم. مستوى الدواء العلاجي يتراوح من 10 إلى 20 ميكجم/مللي.
• ضبط الجرعة في حالة أمراض الكلى Renal Dose Adjustments:
  • لا توجد بيانات متوفرة
• ضبط الجرعة في حالة أمراض الكبد Liver Dose Adjustments: في حالة ضعف وظائف الكبد:
  • جرعة التحميل: جرعة تحميل 5 مجم / كجم (المريض الذي لا يستعملون ثيوفيلين أو أمينوفيلين).
  • الجرعة المستمرة (جرعة المداومة التي يراد الوصول لها والاستمرار عليها): 5 مجم / كجم / يوم. ويراعى ألا تتجاوز الجرعة 400 مجم /يوم.

• معدل حدوثها غير معروف:
  • عندما يكون اعلى تركيز للدواء في الدم <20 ميكجم/مللي:
    • الإثارة للجهاز العصبي المركزي: الصداع ، والأرق ، والتهيج ، والأرق ، والتشنج.
    • الإسهال والغثيان والقيء.
    • إدرار البول (مؤقت).
    • التهاب الجلد التقشري
    • هزات العضلات الهيكلية.
    • سرعة دقات القلب ، رفرفة ضربات القلب.
    • فرط كالسيوم الدم (مع مرض فرط نشاط الغدة الدرقية المصاحب)
    • صعوبة التبول (كبار السن من الذكور المرضى بالبروستاتا)
  • عندما يكون اعلى تركيز للدواء في الدم > 30 ميكجم/مللي:
    • جلطة (احتشاء) قلبية حادة
    • تشنج (مقاومة لمضادات الصرع)
    • احتباس البول

• في حالة فرط الحساسية تجاه الدواء.

• المرضى الذين يعانون من اضطرابات في الجهاز العصبي المركزي ، أفادوا (نادرا) بأنهم يعانون من حالة صرعية بدون نوبات تشنج nonconvulsive status epilepticus.
• قد يقل تخلص الجسم من الثيوفيلين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني congestive heart failure، أو الأرتشاح الرئوي الحاد acute pulmonary edema، أو مرض كبدي ، أو مرض القلب الرئوي cor pulmonale، أو التهاب كبدي حاد ، أو قصور في الغدة الدرقية ، أو تليف الكبد ، أو حمى ، أو تسمم الدم sepsis مع فشل في العديد من الأعضاء و حدوث صدمة shock.
• يراعى الاستخدام بحذر مع المرضى الذين يعانون من فرط نشاط الغدة الدرقية أو نوبات تشنجية أو قرحة معدية فرط أو أمراض القلب والأوعية الدموية.
• قد تحتوي بعض أشكال الجرعة على مادة بروبيلين الجليكول ؛ فيجب توخي الحذر؛ من نوبات التشنج، زيادة أسمولالية الدم (زيادة تركيز الدم)، حماض لاكتيكي Lactic acidosis ، تثبيط التنفس المرتبط باستخدام كميات كبيرة من البروبيلين الجليكول propylene glycol.
• يراعى قياس مستويات الدواء في الدم ووقف الجرعات اللاحقة إذا كان المريض يعاني من علامات وأعراض سمية الثيوفيلين.

لتجنب التداخلات المحتملة مع الأدوية الأخرى، يجب إخبار الطبيب أو الصيدلاني عن أية من الأدوية المتناولة في الوقت الحالي, بعض اهم تلك التفاعلات:

• أدينوزين Adenosine: ثيوفيللين يثبط مستقبلات أدينوزين, قد تكون هناك حاجة لجرعات أعلى من أدينوزين لتحقيق التأثير المطلوب.
• الكحـول Alcohol: جرعة واحدة كبيرة من الكحول (3 مل / كجم من الويسكي) تقلل من تصفية الثيوفيلين لمدة تصل إلى 24 ساعة, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 30 ٪.
• ألوبيورينول Allopurinol: يقلل من تصفية الثيوفيلين مع جرعات ألوبيورينول 600 ملجم أو اكثر / يوم, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 25 ٪.
• أمينوجلوتيثيميد Aminoglutethimide: يزيد من تصفية الثيوفيلين عن طريق استحثاث نشاط الانزيم الصُغْروري (الميكرو سومي), مما قد يؤدي الى تخفيض الثيوفيلين في الجسم بنسبة 25 ٪.
• كاربامازيبين Carbamazepine: يزيد من تصفية الثيوفيلين عن طريق استحثاث نشاط الانزيم الصُغْروري (الميكرو سومي), مما قد يؤدي الى تخفيض الثيوفيلين في الجسم بنسبة 30٪.
• سيميتيدين Cimetidine وفلوفوكسامين Fluvoxamine: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط إنزيم السيتوكروم P450 1A2, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 70 ٪.
• سيبروفلوكساسين Ciprofloxacin: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط إنزيم السيتوكروم P450 1A2, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 40٪.
• كلاريثروميسين Clarithromycin: مشتقات كلاريثروميسين تقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط السيتوكروم P450 3A3, مما قد يؤدي الى 25٪ زيادة لنسبة الثيوفيلين في الجسم.
• ديازيبام Diazepam, فلورازيبام Flurazepam, لورازيبام Lorazepam وميدازولام Midazolam: البنزوديازيبينات تزيد من تركيزات الأدينوزين في الجهاز العصبي المركزي ، وهو مثبط قوي للجهاز العصبي المركزي ، في حين يقوم ثيوفيللين بتثبيط مستقبلات الأدينوزين, مما قد يؤدي الى الحاجة لجرعات أكبر من الديازيبام لتحقيق المستوى المطلوب من التهدئة. وقد يؤدي وقف عقار الثيوفيلين دون تقليل جرعة الديازيبام إلى صعوبة التنفس.
• ديسولفيرام Disulfiram: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط الهَدْرَكسَلة و نزع المثيلة, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 50 ٪.
• اينوكساسين Enoxacin: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط إنزيم السيتوكروم P450 1A2, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 300٪.
• الايفيدرين Ephedrine: يزيد من تأثير الثيوفيللين على الجهاز العصبي المركزي, مما قد يؤدي الى زيادة وتيرة الغثيان والتوتر والأرق.
• الإريثروميسين Erythromycin: مشتقات الاريثروميسين تقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط السيتوكروم P450 3A3, مما قد يؤدي الى 35 ٪ زيادة لنسبة الثيوفيلين في الجسم. تركيزات المصل الثابتة للاريثروميسين تنخفض بمقدار مماثل.
• الإستروجين Estrogen: هرمون الاستروجين الذي يحتوي علي موانع الحمل الفموية يقلل من تصفية الثيوفيلين بطريقة تعتمد على الجرعة. أما تأثير البروجسترون على تصفية الثيوفيلين غير معروف, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 30 ٪.
• هالوثان Halothane: هالوثان يزيد من حساسية عضلة القلب للكيتاكولمينات ، و ثيوفيللين يزيد من إطلاق الكاتيكولامينات الداخلية, مما قد يؤدي الى زيادة خطر عدم انتظام ضربات القلب البطيني.
• الإنترفيرون ، محصلة التهجين البشري ألفا A Interferon, human recombinant alpha-A: يقلل من تصفية الثيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 100 ٪.
• إيزوبروتيرنول (حقن وريدي) Isoproterenol: يزيد من تصفية الثيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 20 ٪.
• كيتامين Ketamine: قد يؤدي من زيادة حدوث نوبات التشنج المرتبطة بالثيوفيلين.
• ليثيوم Lithium: الثيوفيلين يزيد من التصفية الكلوية لليثيوم, مما قد يؤدي الى ان جرعة الليثيوم اللازمة لتحقيق تركيز علاجي في الدم تزداد بمتوسط 60 ٪.
• ميثوتريكسات Methotrexate: يقلل من تصفية الثيوفيلين, مما قد يؤدي الى  زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 20 ٪ بعد جرعة منخفضة من الميثُوتْريكْسات MTX ، و قد يكون لجرعة أعلى من الميثُوتْريكْسات MTX تأثير أكبر.
• مكسيليتين Mexiletine: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط الهَدْرَكسَلة و نزع المثيلة, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 80٪.
• موريسيزين Moricizine: يزيد من تصفية الثيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 25 ٪
• بانكورونيوم Pancuronium: الثيوفيللين قد يعاكس تأثيرات السد (الحصر) العصبي العضلي غير المستقطب non-depolarizing neuromuscular blocking للبانكورونيوم, ربما بسبب تثبيط فسفودايستراز phosphodiesterase, مما قد يؤدي الى قد تكون هناك حاجة إلى جرعة أكبر من البانكورونيوم لتحقيق الحصار العصبي العضلي.
• بنتوكسيفيلين Pentoxifylline: يقلل من تصفية التيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 30 ٪.
• فينوباربيتال Phenobarbital: يزيد من تصفية الثيوفيلين عن طريق استحثاث نشاط الانزيم الصُغْروري (الميكرو سومي), مما قد يؤدي الى تخفيض الثيوفيلين في الجسم بنسبة 25 ٪.
• فنيتويين Phenytoin: فنيتويين يزيد من تصفية التيوفيللين عن طريق زيادة نشاط الإنزيم الميكروسومي. كما يقلل الثيوفيلين من امتصاص الفينيتوين, مما قد يؤدي الى تركيزات الدم لكل من الثيوفيلين و الفينيتوين تنخفض بنحو 40%.
• بروبافينون Propafenone: يقلل من تصفية الثيوفيلين وهناك تفاعل دوائي بين الاثنين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 40 ٪. كما يمكن أن يؤدي تأثير مغلقات مستقبلات بيتا 2 إلى انخفاض فعالية الثيوفيللين.
• بروبرانولول Propranolol: يقلل من تصفية الثيوفيلين وهناك تفاعل دوائي بين الاثنين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 100 ٪. كما يمكن أن يؤدي تأثير مغلقات مستقبلات بيتا 2 إلى انخفاض فعالية الثيوفيللين.
• ريفامبين Rifampin: يزيد من تصفية الثيوفيلين عن طريق زيادة نشاط السيتوكروم P450 1A2 و 3 A3, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة من 20 إلى 40 ٪.
• نبتة سانت جونز (عشبة العرن المثقوب) St. John’sWort (Hypericum Perforatum): يؤدي الى انخفاض في تركيزات الثيوفيلين في البلازما, مما قد يؤدي الى قد تكون هناك حاجة لجرعات أعلى من ثيوفيلين لتحقيق التأثير المطلوب. وقد يؤدي إيقاف استخدام نبتة سانت جون إلى التسمم بالثيوفيلين.
• سولفينبيرازون Sulfinpyrazone: يزيد من تصفية الثيوفيلين عن طريق زيادة عملية نزع المثيلة و الهَدْرَكسَلة . ويقلل من تصفية الكلى للثيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 20 ٪.
• تاكرين Tacrine: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط إنزيم السيتوكروم P450 1A2, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 90٪.
• ثيابندازول Thiabendazole: يقلل من تصفية الثيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 190 ٪.
• تيكلوبيدين Ticlopidine: يقلل من تصفية الثيوفيلين, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 60 ٪.
• الترولياندوميسين Troleandomycin: مشتقات الترولياندوميسين تقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط السيتوكروم P450 3A3, مما قد يؤدي الى 33 : 100٪ زيادة لنسبة الثيوفيلين في الجسم.
• فيراباميل Verapamil: يقلل من تصفية الثيوفيلين عن طريق تثبيط الهَدْرَكسَلة و نزع المثيلة, مما قد يؤدي الى زيادة الثيوفيلين في الجسم بنسبة 20٪.

• الجرعة الزائدة الحادة (التسمم بالثيوفيللين الحاد): ابتلاع جرعة ( أكبر من 10 مجم/كجم)
• الجرعة الزائدة المزمنة (التسمم بالثيوفيللين المزمن): بمعنى ، تناول جرعات متكررة زائدة عن معدل قدرة جسم المريض على تصفية الثيوفيلين.
• تحدث السمية الخطيرة لثيوفيلين بشكل أساسي عند وصول تركيزات المصل لنسبة أكثر من 30 ميكجم / مللي.
• المظاهر الإكلينيكية للجرعة الزائدة:
  • الجرعة الزائدة الحادة أقل ميلاً للتعرض لنوبات التشنج بالنسبة للمرضى الذين عانوا من جرعات زائدة مزمنة ، ما لم يكن ذروة تركيز مصل للثيوفيلين أكبر من 100 ميكجم/مللي. بعد جرعة زائدة مزمنة ، قد تحدث نوبات تشنج لعامة الجسم واختلال ضربات القلب المهدد للحياة و وقد تصل لحد الموت وذلك عند وصول تركيز الدم للثيوفيلين لنسبة أكبر من 30 ميكجم/مللي. وترتبط شدة السمية الناتجة عن الجرعة الزائدة المزمنة ارتباطًا وثيقًا بسن المريض وكذلك المرض السابق أو المتزامن لتناول الجرعة المزمنة الزائدة من الثيوفيلين ، على سبيل المثال ، المرضى الذين يعانون من اضطرابات عصبية لديهم خطر متزايد من نوبات التشنج والمرضى الذين يعانون من أمراض القلب لديهم خطر متزايد من عدم انتظام ضربات القلب عند أي تركيز لمصل الثيوفيلين مقارنة مع المرضى الذين لا يعانون من الامراض المزمنة.
  • وتشمل المظاهر الأخرى لسمية ثيوفيلين، زيادات في نسبة الكالسيوم في الدم ونسبة انزيم كرياتين كيناز CK ، ونسبة الميوجلوبين وعدد كريات الدم البيضاء ، وكذلك انخفاض في نسبة الفوسفات والمغنيسيوم في الدم و احتشاء عضلة القلب الحاد (الجلطة القلبية)، واحتباس البول عند الرجال المصابين بمرض الاعتلال البولي الانسدادي.
  • نوبات التشنج المصاحبة لتركيزات مصل الثيوفيللين أكثر من 30 ميكجم/مللي غالباً ما تكون مقاومة للعلاج بمضادات النوبات الصرعية وقد تؤدي إلى إصابة دماغية لا يمكن علاجها إذا لم يتم التحكم فيها بسرعة. والموت من سمية ثيوفيلين غالبا ما يكون نتيجة التوقف القلبي التنفسي و / أو الاعتلال الدماغي بنقص التأكسج بعد نوبات تشنجية معممة طويلة الأمد أو عدم انتظام ضربات القلب المستعصية مسببة لهبوط في الدورة الدموية.
• علاج الجرعة الزائدة:
  • أثناء مباشرة العلاج يراعي في الوقت نفسه الاتصال بمركز السموم القريب.
  • يجب بدأ العلاج الداعم، بما في ذلك تركيب وصلة وريدية، الحفاظ على المجرى الهوائي مفتوح، ومراقبة تخطيط القلب الكهربائي.
  • علاج نوبات التشنج: بسبب ارتفاع نسبة المرضية والوفيات المرتبطة بنوبات التشنج التي يسببها الثيوفيلين ، يجب أن يكون العلاج سريعًا وقوي. يجب البدأ بالعلاج بمضادات الصرع بالبنزوديازيبين الوريدي ، على سبيل المثال ديازيبام diazepam جرعة متزايدة من 0.1 إلى 0.2 مجم/كجم كل 1 إلى 3 دقائق حتى يتم إنهاء النوبات. وينبغي معالجة النوبات المتكررة بجرعة تحميل (جرعة مبدئية كبيرة) من فينوباربيتال phenobarbital بمقدار (20 مجم/كجم تحقن إلى الوريد على مدى 30 إلى 60 دقيقة). تقترح تقارير الحالة أن الفينيتوين غير فعال في إنهاء النوبات التي يسببها ثيوفيلين. كما أن جرعات البنزوديازيبينات والفينوباربيتال المطلوبة لإنهاء النوبات التي يسببها ثيوفيلين قريبة من الجرعات التي قد تسبب تثبيط حاد للجهاز التنفسي أو توقف التنفس. لذا يجب أن يكون أخصائي الرعاية الصحية على استعداد لتقديم التهوية المساعدة بجهاز التنفس الصناعي. قد يكون المرضى المسنون والمرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن COPD أكثر عرضة لآثار التثبيط التنفسي لمضادات الاختلاج. و قد يكون احداث غيبوبة بالباربيتورات أو التخدير العام مطلوب لإنهاء النوبات المتكررة أو الحالة الصرعية المستمرة status epilepticus. ولكن يجب استخدام التخدير العام بحذر عند المرضى الذين يعانون من جرعة زائدة من عقار ثيوفيلين لأن التخديرات المفلورة المتطايرة fluorinated volatile قد تزيد من حساسية عضلة القلب لكاتيكولامينات catecholamines الجسم التي يزيد عقار ثيوفيلين من افرازاها. و يبدو أن إينفلُوران Enflurane (بنج استنشاقي) أقل ميلاً للارتباط بهذا التأثير من الهالوثين halothane وبالتالي ربما يكون أكثر أمانًا. كما يجب عدم استخدام الإحصار العصبي العضلي Neuromuscular blocking بمفرده لإنهاء النوبات وذلك لأنها تقضي على المظاهر العضلية الهيكلية دون إنهاء نشاط النوبات في الدماغ.
  • توقع الحاجة لمضادات التشنج (الصرع):
    • في المرضى الذين يعانون من خطورة عالية لحدوث نوبات التشنج التي يسببها الثيوفيلين، على سبيل المثال ، المرضى الذين يعانون من جرعات زائدة حادة وتركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 100 ميكجم/مللى أو جرعة زائدة مزمنة في المرضى من هم أكبر من 60 عام مع تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 30 ميكجم/مللي، ينبغي أن يكون العلاج المضاد للنوبات موجوداً بجانب سرير المريض.
    • الحالات التي يجب فيها استخدام العلاج الوقائي المضاد للتشنج هم المرضى المعرضين لخطورة عالية لحدوث نوبات التشنج تشمل التأخيرات المتوقعة في بدء استخدام طرق الإزالة من خارج الجسم للثيوفيلين والظروف السريرية التي تتداخل بشكل كبير مع الجهود المبذولة لتحسين إزالة الثيوفيلين (على سبيل المثال ، حديثي الولادة حيث قد لا يكون الغسيل الكلوي ممكنًا تقنيًا أو مريضًا مع القيء الذي لا يستجيب لمضادات القيء الذي لا يستطيع تحمل جرعات متعددة من الفحم المنشط عن طريق الفم). جرعة التحميل الوقائية من فينوباربيتال phenobarbital بمقدار (20 مجم/كجم تحقن إلى الوريد على مدى 60 دقيقة) قد تؤخر أو تمنع النوبات التي تهدد الحياة في المرضى الذين يعانون من مخاطر عالية بينما تستمر الجهود المبذولة لتحسين إزالة الثيوفيللين. الفينوباربيتال قد يسبب تثبيط الجهاز التنفسي ، وخاصة في المرضى المسنين والمرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن.
  • علاج عدم انتظام ضربات القلب: تسرُّع القلب الجيبي Sinus tachycardia والانقباضات البطينية السابقة لأوانها ventricular premature beats البسيطة لا تشكل خطر على الحياة, ولا تتطلب العلاج في حالة عدم وجود هبوط في الدورة الدموية، و تعالج مع انخفاض تركيزات الدم للثيوفيللين. ولكن حالات عدم انتظام ضربات القلب الأخرى، خاصة تلك التي تسبب هبوط في الدورة الدموية يجب أن تعالج باستخدام أدوية مضادة لاضطراب النَّظْم وتكون مناسبة لنوع اضطراب ضربات القلب.
  • الغسيل المعدي المعوي من الدواء Gastrointestinal decontamination: استخدام الفحم المُنّشط activated charcoal عن طريق الفم (من 0.5 جرام/كجم حتى 20 جرام وتكرر مرة واحدة على الأقل بعد ساعة أو ساعتين من الجرعة الأولى) فعال للغاية في منع امتصاص الثيوفيلين في جميع أنحاء الجهاز الهضمي، حتى عندما يتم تناولها بعد عدة ساعات من الابتلاع. ويجب الإبقاء على الفحم بداخل القناة الهضمية والمرور من خلالها حتى يكون فعالاً. إذا كان المريض يتقيأ ، يجب أن يعطى الفحم من خلال أنبوب أنفي معدي nasogastric أو بعد إعطاء مضاد للقيء أو بالاستمرار من خلال أنبوب أنفي معدي  متزامن مع علاجات مناسبة مضادة للقيء. و يجب تجنب مضادات القيء من الفينوثيازينات Phenothiazine مثل بروكلوربيرازين prochlorperazine أو بيرفينازين  perphenazine يمكن أن تزيد من قابلية حدوث نوبات التشنج وتسبب بشكل متكرر ردود فعل لا إرادية تشنجية. يمكن استخدام جرعة واحدة من السوربيتول sorbitol للحث على التبرز لتسهيل إزالة الثيوفيللين المتحد مع الفحم من القناة الهضمية. يجب تجنب التركيبات المحددة والمتوفرة تجارياً من الفحم السائل والسوربيتول. وينبغي تجنب شراب الإيبيكاك Ipecac لعلاج الجرعات الزائدة من الثيوفيللين. على الرغم من أن الإيبيكاك يحث على التقيؤ ، إلا أنه لا يقلل من امتصاص الثيوفيلين إلا إذا تم إعطاؤه خلال 5 دقائق من الابتلاع ، وحتى حين ذاك يكون أقل فعالية من الفحم النشط الذي يتم تناوله عن طريق الفم. وعلاوة على ذلك ، قد يستمر التقيؤ الناجم عن الإيبيكاك لعدة ساعات بعد جرعة واحدة ويقلل بشكل كبير من استبقاء وفعالية الفحم المنشط الذي يتم تناوله عن طريق الفم.
  • مراقبة تركيز الدم للثيوفيللين: يجب قياس تركيز الدم للثيوفيللين مباشرة عقب التناول  وبعد 2 إلى 4 ساعات ، وبعد ذلك يتم القياس على فترات فاصلة بما فيه الكفاية، مثلاً كل 4 ساعات ، حتى تعود إلى المستويات غير السامة.
  • إجراءات المراقبة العامة: يجب أن تبدأ مراقبة تخطيط كهربائية القلب مع بدأ الكشف على المريض وتستمر حتى يعود تركيز الدم للثيوفيللين إلى المستويات غير السامة. كما يجب أيضاً قياس الإلكتروليتات والجلوكوز في الدم مع بدأ الكشف على المريض وعلى فترات زمنية مناسبة تحدد حسب الظروف السريرية. وينبغي تصحيح اضطرابات السوائل و الالكتروليات على وجه السرعة. يجب أن تستمر المراقبة والعلاج حتى ينخفض تركيز الدم إلى أقل من 20 ميكجم/مللي.
  • تعزيز إزالة الثيوفيللين: اقرأ فقرة الغسيل المعدي المعوي من الدواء لمعرفة كيفية استخدام الفحم المُنّشط عن طريق الفم والسوربيتول لزيادة معدل تصفية الكرياتينين لثيوفيلين. أما في المرضى الذين يعانون من القيء المستعصي ، فينبغي استخدام طرق خارج الجسم لإزالة الثيوفيلين Extracorporeal Removal (اقرأ فقرة إزالة خارج الجسم).
  • توصيات محددة:
    • درجة سمية خفيفة:
      • الجرعة الزائدة الحادة (التسمم بالثيوفيللين الحاد): تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 20 وأقل من 30 ميكجم/مللي.
      • الجرعة الزائدة المزمنة (التسمم بالثيوفيللين المزمن): تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 20 وأقل من 30 ميكجم/مللي (مع ظهور أعراض تسمم الثيوفيلين).
      • تناول جرعة واحدة من الفحم المنشط عن طريق الفم.
      • مراقبة المريض والحصول على تركيز دم الثيوفيلين كل 2 إلى 4 ساعات للتأكد من أن التركيز لا يزداد.
    • درجة سمية متوسطة:
      • الجرعة الزائدة الحادة (التسمم بالثيوفيللين الحاد): تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 30 وأقل من 100 ميكجم/مللي.
      • الجرعة الزائدة المزمنة (التسمم بالثيوفيللين المزمن): تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 30 ميكجم/مللي في المرضي أقل من 60 عام.
      • يراعى تناول جرعات متعددة من الفحم المنشط عن طريق الفم مع التدابير اللازمة للسيطرة على التقيؤ.
      • يراعى مراقبة المريض والحصول على تسلسل تركيزات ثيوفيلين كل 2 إلى 4 ساعات ليُسترشد بها في اتخاذ المزيد من القرارات المتعلقة بالعلاج.
      • يراعى بدء إجراء الإزالة خارج الجسم إذا لم يتمكن السيطرة على التقيؤ ، أو التشنج، أو عدم انتظام ضربات القلب بشكل كاف (انظر الجرعة الزائدة ، إزالة خارج الجسم).
    • درجة السمية الشديدة:
      • الجرعة الزائدة الحادة (التسمم بالثيوفيللين الحاد): تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 100 ميكجم/مللي.
      • الجرعة الزائدة المزمنة (التسمم بالثيوفيللين المزمن): تركيز الدم للثيوفيلين أكبر من 30 ميكجم/مللي في المرضى اكبر من 60 عام.
      • يراعى استخدام العلاج الوقائي بمضادات التشنج (لصرع).
      • يراعى تناول الفحم المنشط عن طريق الفم بجرعات متعددة مع التدابير اللازمة للسيطرة على التقيؤ.
      • يراعى بدء إجراء الإزالة خارج الجسم ، حتى لو كان المريض لم يعاني من تشنج (انظر الجرعة الزائدة ، إزالة خارج الجسم ).
      • مراقبة المريض والحصول على تسلسل تركيزات ثيوفيللين كل 2 إلى 4 ساعات للإسترشاد بها في اتخاذ المزيد من القرارات المتعلقة بالعلاج.
  • إزالة الثيوفيلين خارج الجسم Extracorporeal Removal:
    • زيادة معدل إزالة الثيوفيلين باستخدام طرق من خارج الجسم قد يُسّرع من تخفيض تركيزات الدم، ولكن يجب تقييم مخاطر هذا الإجراء مقابل الفائدة المحتملة.
    • عملية الإرواء الدموي بالفحم المنشط Charcoal hemoperfusion (الإشباع الفحميّ للدم ) هي الطريقة الأكثر فاعلية للإزالة خارج الجسم ، مما يزيد من تصفية الثيوفيلين بنسبة تصل إلى ستة أضعاف ، ولكن مع احتمال حدوث مضاعفات خطيرة ، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم ، نقص الكالسيوم في الدم ، واستهلاك الصفائح الدموية و الأهبة النزفية (القابلية للنزيف).
    • عملية الغسيل الكلوي Hemodialysis: تقريباً بنفس كفاءة الجرعات المتعددة للفحم المنشط عن طريق الفم ، ولديها مخاطر أقل من المضاعفات الخطيرة مقارنة بعملية الإرواء الدموي بالفحم المنشط Charcoal hemoperfusion (الإشباع الفحميّ للدم ). و يجب اعتبار غسيل الكلى كخيار بديل عندما يكون الإرواء الدموي بالإشباع الفحمي Charcoal hemoperfusion غير فعّال, والجرعات المتعددة للفحم المنشط غير فعالة بسبب التقيؤ المستعصي. تركيزات المصل لثيوفيلين قد تعود إلى طبيعتها بنسبة من 5 إلى 10 ميكجم/مللي بعد وقف عملية الإرواء الدموي بالإشباع الفحمي Charcoal hemoperfusion أو غسيل الكلى بسبب إعادة توزيع الثيوفيلين من حيز الأنسجة.
    • غسيل الكلى البريتوني غير فعال لإزالة الثيوفيلين.
    • كما أن عمليات نقل الدم في الأطفال حديثي الولادة قد كانت ضئيلة الفعالية .

• الحمل: يصنف العقار بالنسبة للسلامة اثناء فترة الحمل فى الفئة (سي C) أي أن هنالك احتمالية وجود خطورة على الجنين, ولاينبغى إستخدامه فى فترة الحمل إلا عند الضرورة وعندما تكون الفائدة من استخدامه اكبر من خطره، وتحت إشراف طبى متخصص, حيث أظهرت الدراسات الحيوانية تأثير ضار للدواء على الحمل أو الجنين بجرعات اكبر جدا من التي تستخدم في الانسان, ولكن لاتوجد دراسات كافية على الانسان فى هذا الشأن توضح تأثيره على الحمل أو الجنين وقد يسبب الدواء انقطاع النفس لمواليد الامهات اللاتي يستخدمن الدواء وقد يحدث تحسن لهؤلاء المواليد عند اعطائهم الدواء.
• الرضاعة: يُفرز الثيوفيلين في حليب الثدي ويمكن أن يسبب التهيج أو غيرها من علامات سمية خفيفة في الاطفال الرضع؛ الآثار السلبية الخطيرة في الرضع من غير المحتمل حدوثها ما لم يكن الأم لديها درجة تركيز سامة في مصل الثيوفيلين .  

الثيوفيللين يريح العضلات الملساء في المسالك التنفسية ويثبط استجابة ممرات الهواء التنفسية للمثيرات, كما أنه قد يزيد من تركيز أحادي فوسفات الادينوزين الحلقي (cAMP) في الأنسجة عن طريق تثبيط اثنين من انزيمات فُسْفُودايسْتِراز phosphodiesterase وهما PDE III و بدرجة أقل PDE IV مما يؤدي في النهاية إلى إفراز الإيبينيفرين epinephrine من خلايا نخاع الغدة الكظرية adrenal medulla cells.

• بداية التأثير: متغيرة.
• يمتد تأثير الدواء إلى:  متغير.
• يصل إلى أعلى تركيز في الدم خلال: 1 : 2 ساعة.
• أعلى تركيز علاجي للدواء في الدم: 10 ميكجم/مللي.
• يرتبط بالبروتين: بقوة 40 : 55%.
• حجم التوزع Volume of distribution: حوالي 0.3 : 0.7 لتر/كجم.
• الأيض (التكسير): الكبد.
• فترة عمر نصف الدواء Half-life: في الغير مدخنين: 8 ساعة – في المدخنين 4 – 5 ساعة .
• الأزالة من الجسم Clearance: بمعدل 1.45 مللي/الدقيقة/كجم.
• الأخراج: البول.

– الشركة المنتجة: عامرية.

يمكنك معرفة البدائل المختلفة للدواء بزيارة الجزء الأخير من هذا الموضوع: ثيوفيللين Theophylline.

– ويمكنك أن تسأل عن سعر الدواء والبدائل المتاحه له والتي لها نفس الكفاءة وايهما اقل سعر او اي تفاصيل اخرى متعلقه بالدواء في التعليقات وسنرد عليك في خلال 24 ساعة.